メインクエスト

ぶっちゃけ、主人公の息子探しを親身に手伝ってくれるのはニックくらいのものである。
（パイパーは興味本位な部分が多分に含まれておりニックに説教されている）

あと他はインスティチュートに潜入するのを手伝ってくれるくらい。

・・・まぁ、他人の息子なんだからあまり親身じゃなかったりするのは当たり前か。

詳しく書くと、ガービーとコズワースを放置して進めた場合にメインクエストラインに合流できるのはJewel of the Commonwealth(ダイヤモンドシティ到達)と Unlikely Valentine(Vaultの奥でニックとばったり)の2つ
この時点でOut of Timeは強制的にクリア扱いになり、When Freedom Callsは発生すらしない
その後はGetting a Clueを開始するまでケロッグ本人はおろか痕跡すら出現しないので、バレンタイン放置で直接ケロッグの家やヘーゲン砦に行っても進行は不可能
最大限引っ張っても省略できるのはサンクチュアリ、コンコード、パイパーの押し問答だけということになる(ダイヤモンドシティ未発見でバレンタインを救出した場合、シティの正面ゲートは解放されておりパイパーは中で市長と口論している)
親父捜索パートをほぼ全飛ばしできた前作とはえらい違いである

メインクエストをかなり省略出来てしまった3、NVの反省を生かしてか省略できるのはダイアモンドシティに訪れるまでであり、正規の手順を踏まないとクエストの舞台となるロケーションに行ってもクエストを進めることができない。

主人公のキャラクターとしてのメインクエストは誘拐されたショーンに無事会えた所で終了するといった所だろうか
後の事は、息子とどうするも、どの組織に与するも、どことも敵対しないのも、あるいは何股もかけて裏切り倒すのも、111ではなくプレイヤー自身の選択である

メインクエスト自体は短めで
サブクエストに脇目も振らずメインクエストだけ進めようとすれば
難易度ノーマルなら4時間前後で終わる
ヌカランチャーをグッドネイバーでパクるなどの小技を使えば
それこそ2時間台も狙える

色んなRPをすれば何度もプレイすることになるメインクエストだが
コンパニオンを変えたりマママーフィの力を借りたりする度に
「このコンパニオンを連れて来たらここでこんな台詞言うのか」
「この会話を省略したらこんな反応が返って来るのか」
「ここでマママーフィに頼ったらこんな選択肢が出てくるのか」
と新たな発見を楽しむこともできるので工夫すれば飽きなくプレイできる

主人公がショーンを追うために、Vault111から出て連邦を回り、やがては連邦の運命を定めることになる。

– War Never Changes
– Out of Time
– Jewel of the Commonwealth
– Unlikely Valentine
– Getting a Clue
– Reunions
– Dangerous Minds
– The Glowing Sea
– Hunter/Hunted
– The Molecular Level
– Institutionalized

がメインクエスト扱いで、それ以降のクエストは派閥メインクエスト扱いになってる